Post#005 Organizacao paralela de circuitos funcionalmente segregados conectando os ganglios de base e o cortex cerebral

Post#005 Organizacao paralela de circuitos funcionalmente segregados conectando os ganglios de base e o cortex cerebral

Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Garrett E. Alexander, Mahlon R. DeLong, Peter L. Strick. Annual Review of Neuroscience, 1986, 9, 157-181.

Nos posts anteriores eu descrevi alguns dos mais aceitos mecanismos neurais de aprendizagem motora, a teoria de aprendizagem motora e memoria de movimentos proposta Okihide Hikosaka, e uma visao resumida da anatomia e das funcoes das principais regioes cerebrais no comportamento. Felizmente a ciencia avanca, e em cada novo encontro cientifico novas descobertas sao aprensentadas. No ultimo post, por exemplo, nao foi retradado como as principais regioes do cerebro estao conectadas entre si. A falta desse conhecimento de anatomia e a escassez de dados devido a dificuldade de se estudar as conexoes neurais foi o principal responsavel pela visao classica de que os ganglios de base (basal ganglia, em ingles) e o cerebelo (cerebellum, em ingles) sao estruturas predominantemente envolvidas no controle motor. No entanto, novos estudos (alguns ja antigos), tem mostrado que essas duas estruturas desempenham outras funcoes, alem do controle do movimento, como aprendizagem, memoria, motivacao, comportamento social, avaliacao de acoes, entre outros. Nesse momento, vamos discutir somente as conexoes entre os ganglios de base e o cortex cerebral, pois os ganglios de base estao bastante envolvidos na aprendizagem motora e podem ser relacionados com algumas das principais teorias de aprendizagem motora, como a teoria de sistemas de aprendizagem paralelos de Hikosaka e de aprendizagem por feedback e circuitos fechados de Jack Adams, entre outros.

Ha 25 anos, Garrett Alexander, Mahlon DeLong and Peter Strick (provavelmente meu proximo chefe) publicaram um artigo de revisao no jornal Annual Review of Neuroscience, baseado em seus experimentos e de outros laboratorios, em que os resultados sugeriam que os ganglios de base recebiam conexao de varias areas do cerebro e que tambem enviavam conexoes para essas mesmas areas. O que e novo e antigo nessa historia vai ser discutido agora. Os primeiros estudos anatomicos investigando as conexoes entre os ganglios de base e regioes do cortex cerebral mostraram que varias regioes como o cortex prefrontal e parietal enviavam conexoes (fibras nervosas) para os ganglios de base. Ainda, esses primeiros estudos anatomicos, devido ao pouco desenvolvimento tecnologico, foram capazes de identificar que as fibras nervosas que saiam dos ganglios de base eram direcionadas apenas para o cortex motor primario. Naquela epoca acreditava-se que o cortex motor primario era a unica estrutura que enviava seus sinais diretamente para o coluna espinhal, e portanto, a unica estrura capaz de iniciar e controlar movimentos do corpo humano. Portanto, devido a escassez de estudos anatomicos mais detalhados, os principais cientistas do comportamento motor assumiram que os ganglios de base recebiam informacoes de varias partes do cerebro como o cortex prefrontal e parietal, processava essa informacao de alguma forma, e a enviava exclusivamente para o cortex motor primario para a execucao de movimentos. Essa visao foi reforcada devido a lesoes ou doencas degenerativas nos ganglios de base que causam principalmente problemas de controle de movimento.

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Figura 1. Esquema da visao classica de recebimento e envio de informacao pelos ganglios de base.(A) O nucleo caudado (caudate) e o putamen sao sas principais estruturas dos ganglios de base que recebem informacao de outras partes do cerebro (setas azuis). No entanto, o nucleo caudado e o putamen apenas recebem essas informacoes, e as transmitem para outras estruturas chamadas de globo palido interno (GPi) e substancia nigra reticulada (SNr), que tambem pertencem aos ganglios de base. O GPi e SNr enviam as informacoes recebidas para o nucleo talamico, que por sua vez encaminha as informacoes para o cortex premotor (segundo a visao classica). (B) Esquema basico da sequencia de transmissao de informacao do cortex cerebral para os ganglios de base, e dos ganglios de base para o talamus e de volta pra o cortex cerebral. As diferentes setas indicam os varios tipos de conexao sinaptica e os neurotransmissores envolvidos. As setas pretas continuas indicam neurotransmissores glutamatergicos (excitadores) e as pontilhas neurotransmissores gabaergicos (inibidores). Maiores detalhes do circuito local dos ganglios de base serao discutidos num proximo post.

Se a visao classica assumia que os ganglios de base funcionavam apenas na modulacao dos sinais que vinham do cortex cerebral, e os encaminhava para o cortex motor primario para a execucao de movimentos, entao qual foi a nova ideia proposta por Alexander, DeLong e Strick? Para entender bem a revolucao que esses cientistas provocaram na neurociencia e em diversas outras areas e necessario entender os seus metodos de pesquisa. O principal metodo foi com a utilizacao de certos virus biologicos capazes de se transferir de um neuronio a outro, nao de forma aleatoria em qualquer direcao, mas somente entre neuronios pre- e pos-sinapticos. Esses virus podem ser desenvolvidos para se transferir de uma neuronio a outro em duas direcoes: (a) para frente – anterograde , em ingles, ou seja, o virus se transfere de um neuronio para outro neurio que recebe seu axonio, e (b) para tras – retrograde, em ingles, ou seja, o virus se transfere do neuronio onde esta localizado para o neuronio que lhe envia conexao. Dessa forma, com a utilizacao desses virus e possivel identificar para onde um determinado neuronio manda seus sinais, e de onde esse neurionio. Existe ainda um tempo de espera para a transferencia do virus de um neurionio para outro neuronio. Em media, leva de um a dois dias para transferencias mono-sinapticas, ou seja, somente para outro neuronio, e de dois a ate 4 dias para transferencias di-sinapticas, ou seja, de um neuronio para outro neuronio, e desse neurionio infectado para outro neuronio.

Utilizando esse metodo esses pesquisadores injetaram o virus modificado (anterograde) em momentos diferentes em diversas partes dos cerebros de macacos. Ao esperar o tempo correto de transferencia do virus de um neuronio a outro, eles descobriram que as areas infectadas pelo virus mandavam fibras nervosas para regioes especificas dos ganglios de base. O mais interessante foi que essas fibras nao se emaranhavam, e permaneciam totalmente segregadas, como se fossem finos tuneis ligando uma area a outra. Assim, esses pesquisadores descobriram que diversas regioes do cortex prefrontal onde o virus foi injetado, mandavam fibras nervosas para areas distintas dos ganglios de base, como cortex prefrontal dorsolateral, cortex prefrontal orbital, cortex premotor, area motora supplementar e presuplementar (Figure 2). Que diversas areas do cortex frontal mandavam conexoes para os ganglios de base nao foi um resultado totalmente novo. A grande novidade foi a segregacao das fibras nervosas que eram totalmente separadas. Um exemplo proximo dessa organizacao seria um grupo de fibras musculares.

No entanto, os resultados mais surpreendentes viriam numa seria de experimentos (que ainda acontece atualmente), onde foi injetadoo o tipo de virus retrograde, ou seja, que vai em direcao aos neuronios de onde vem a conexao. Assim, injetando esse virus nas mesmas areas do cortex prefrontal seria possivel identificar de onde essas areas recebem conexao. Foi dessa forma que eles descobriram que essas areas recebiam conexao de areas distintas dos ganglios de base. O mais incrivel foi que essas areas dos ganglios de base que mandavam conexoes para as diversas regioes do cortex prefrontal, eram as mesmas areas que recebiam conexoes do cortex prefrontal. Esses resultados, somados aos dos estudos mais recentes, mudaram completamente a ideia classica da funcao unica dos ganglios de base no controle motor. Descobriu-se que areas cognitivas como o cortex prefrontal enviava conexoes para areas distintas dos ganglios de base, e que essas mesmas areas dos ganglios de base mandavam de volta conexoes para o cortex prefrontal. O recebimento de informacao de areas cognitivas e o envio de informacao de volta para essas mesmas areas mostrou que os ganglios de base tambem estao envolvidos na modulacao de processos cognitivos.

Figure 2. Visao moderna de conexao entre o cortex cerebral e os ganglios de base. Nesta figura apenas sao identificadas as areas no cortex prefrontal que enviam informacao aos ganglios de base atraves de circuitos (grupos de fibras nervosas) especificos, e recebem as informacoes de volta tambem atraves de circuitos segregados.

Baseado nesses resultados, os autores propuseram um modelo de processamento de informacao onde os ganglios desempenham a funcao de integracao das informacoes originarias de outras partes do cortex, e de reenviar essas informacoes para as mesmas areas por meio de circuits fechados e segregados atraves do talamus. A funcao e os mecanismos de integracao de informacao foi pouco explorada no artigo, no entanto, estudos mais recentes tem proposto modelos baseado na teoria computacional de aprendizagem por reforco que contem informacao do context, da resposta motora, e de sinais dopaminergicos que reforcam/associam ou inibem/impedem a repeticao de uma determinada acao motora e associacao da mesma com informacao do ambiente. Nesse novo modelo de organizacao anatomica, os autores propuseram que o cerebro e organizado em circuitos fechados paralelos, cada circuito responsavel pelo processamento de informacoes especificas: cognitivas, sensoriais, motoras, emocionais, e provavelmente visuais, etc. Voce poderia entao se perguntar, se esses circuitos parelelos sao segregados, entao como esses circuitos podem compartilhar informacoes? A resposta para essa questao tambem foi pouco explorada, no entanto, estudos mais recentes tem proposto que esse compartilhamento de informacao se da por meio de conexoes cortico-corticais e cortico-ganglios de base no nivel do nucleo estriado e GPi/SNr. Detalhes mais precisos dessa integracao serao discutidos em posts futuros.

Quais circuitos foram propostos e quais suas funcoes? Os autores, inicialmente, proporam a existencia de cinco circuitos, alem daquele ja conhecido que conecta os ganglios de base ao cortex motor primario, e de forma geral, cada um envolvido no processamento de informacoes relacionadas a processos cognitivos, emocionais, motivacionais, de controle de movimentos oculars e controle de movimento dos membros (Figure 3). Por outro lado, em estudos mais recentes, esse numero aumentou de cinco circuitos cresceu para multiplos subcircuitos, de forma que uma determinada regiao do neocortex contem varios subcircuitos. Esses subcircuitos sao identificados por possuirem representacoes somatotopicas (partes do corpo), ou organizacao citologica distintas.

 Figure 3. Esquema simplificado dos cinco circuitos ligando os ganglios de base e o cortex prefrontal. A ilustracao serve apenas para mostrar o circuito de transmissao de informacao entre o cortex, o corpo estriado (striatum), o globo pallido interno/substantia nigra reticulata, o talamus e a informacao retorna ao cortex cerebral. A ilustracao nao corresponde a uma organizacao hierarquica. Leia o arquivo original para maiores detalhes funcionais.


PS: como a ciencia avanca a cada minuto, muito embora a proposta inicial fosse a de que cada circuito desempenha funcoes especificas, novos estudos e abordagens teoricas tem mostrado que esses modulos neurais desempenham funcoes alem daquelas que sao normalmente aceitas, por exemplo, o circuito motor tambem esta envolvido em aprendizagem e planejamento de acoes, assim como o emocional em processos motores, e o cognitivo em processos motores. Espero discutir esses topicos em outros posts, quando tiver tempo. Aconselho o seguidor do blog a ler o artigo original e outros artigos semelhantes.