Os conteudos dos tres primeiros posts desse blog (Post #001, 002 e 003) intencionalmente abordaram temas sobre aprendizagem e memoria de movimentos sequencias, principios basicos de controle e sequenciamento de acoes e estruturas cerebrais envolvidas na aprendizagem e memoria motora. Foi discutido a ideia de que em estagios iniciais de aprendizagem e utilizado predominantemente um sistema de coordenadas visuo-espaciais onde individuos necessitam de informacoes do ambiente para a geracao de respostas motoras; uma vez que a tarefa e aprendida apos inumeras repeticoes da resposta estereotipada, assume o controle do comportamento um sistema de coordenadas motoras, onde sao utilizadas representacoes corporais (padrao de ativacao muscular, velocidade do movimento, sequencia de interacao das articulacoes dos membros) adquiridas com a experiencia. Tambem foi discutido as evidencias de que esses dois sistemas de controle sao provavelme executados por circuitos cerebrais distintos: (a) estagio inicial de aprendizagem – sistema de coordenadas visuo-espaciais – circuito neural includindo o cortex prefrontal dorsolateral, area motora presuplementar e regiao anterior dos ganglios de base; (b) estagio avancado de aprendizagem – sistema de coordenadas motoras – circuito neural contendo a area motora suplementar posterior, area motora primaria e regiao posterior dos ganglios de base.
Para o iniciante com pouco conhecimento mas interessado em mecanismos neurais de controle e aprendizagem de movimentos, talvez seja um pouco dificil compreender textos como aqueles apresentados nos posts anteriores, tambem foi muito dificil pra mim, portanto nao se sinta amedrontado J. Francis Crick (ganhador do premio nobel pela descoberta da estrutura em helix do DNA) e Christopher Koch ha alguns anos em um artigo falaram que para se entender a funcao do cerebro no comportamento e importante entender a anatomia e conexoes do mesmo. Portanto, para facilitar o entendimento de futuros posts, nesse artigo vai ser relatada de forma simplificada a organizacao anatomica mais conhecida, as principais estruturas cerebrais (com poucos detalhes das sub-estruturas) assim como suas funcoes. So assim voce vai entender o que levou Okihide Hikosaka a suspeitar que diferentes estruturas estariam envolvidas no controle de movimentos em estagios diferentes de aprendizagem. No proximo texto sera abordado a visao computacional das tres principais estruturas cerebrais: o cortex cerebral, os ganglios de base e o cerebelo (Figura 1).
O cerebro, em prinicipio, e uma estrutura redundante, o que dificulta entender as funcoes de cada regiao. Estrutura redundante significa que diversas estruturas aparentemente estao envolvidas no mesmo tipo de processamento de informacao. A diferenca primordial para o entendimento dessas regioes com funcoes redundantes e o tipo de conexao que essas estruturas fazem com outras areas do cerebro. A figure 1 mostra as tres principais estruturas de processamento de informacao no cerebro: (a) cortex cerebral (grande area verde), (b) ganglios de base (contendo o nucleo caudado – caudate, e o putamen, area purpura) e o cerebelo (area cinza).
Essas estruturas sao consideradas distintas por tereem uma organizacao citologica peculiar, cada uma com certos tipos de celulas e outros componentes moleculares, alem de organizacao anatomica distinta para transmissao de informacao.
CORTEX CEREBRAL
O cortex cerebral e uma grande area superficial do cerebro e que e classicamente dividida em quatro grandes areas (Figura 2): (a) cortex frontal (regiao amarela), (b) cortex parietal (regiao verde), (c) cortex temporal (regiao vermelha) e (d) cortex visual (regiao azul). Apesar de haver diferencas essenciais entre essas areas, a organizacao estrutural e a mesma: todas possuem 6 camadas celulares com dois tipos de neuronios, um com a capacidade de gerar potenciais de acao em outras celulas, e o outro que tem a capacidade inibir esses potenciais de acao. Existem livros extensos especializados somente na funcao dessas camadas celulares, portanto, nao e o objetivo desse blog discutir esse assunto a fundo. Como essas areas sao chamadas de corticais, a interacao entre elas por meio de conexoes entre suas fibras nervosas e chamada de interacoes cortico-corticais. Algumas dessas areas tem mais e outras menos conexoes entre si. No estudo do comportamento motor, as principais estruturas corticais sao o cortex frontal (raciocinio e planejamento de movimentos deliberados ) e o cortex parietal (transformacao de informacoes do ambiente em acoes potenciais e padroes de movimento, e provavelmente em processos mais complexos como acumulo de evidencia na selecao da melhor resposta motora).
CORTEX FRONTAL
E dividido em cortex pre-frontal e cortex motor (separadas pela linha no meio do cortex frontal, Figure 2). O cortex pre-frontal tambem esta organizado em varias sub-regioes externas e internas. As principais sao: (a) cortex prefrontal dorsolateral, responsavel pelo raciocinio, planejamento e organizacao do comportamento mental e motor e working memory; (b) prefrontal cortex anterior , somente recentemente foram realizados estudos mais especificos para investigar a funcao dessa area, e a funcao mais aceita e a organizacao hierarquica super-ordenada na combinacao de comportamentos em respostas mais complexas, (c) ventro-medial prefrontal cortex, e uma area que contem estruturas emocionais e de motivacao, que respondem a reforcos externos que funcionam como premios pela execucao de respostas motoras com sucesso (bater palmas, suco, dinheiro, etc), nao necessariamente a padrao motor, e que tambem recebe conexao com outras estruturas do sistema limbico como a amigdala (d) areas motoras, responsavel pelo controle dos paramentros do movimento e execucao de movimentos, mas existem areas motoras cognitivas, a ativacao nao esta relacionada com o movimento em si, mas com o planejamento do movimento, e existem as areas motoras pripriamente ditas. A mais recente teoria sobre a funcao do cortex pre-prontal e a de integracao de informacao proposta por Miller e Cohen (1999). Na realidade, nada de muito novo foi proposto nessa teoria, mas os autores conseguiram resumir e juntar (como em uma toalha de retalhos) diversos pedacos de teorias propostas por outros pesquisadores, e concluiram que o cortex pre-frontal tem a capacidade de receber e manipular informacoes de outras areas do cerebro para o planejamento de comportamentos futuros baseado nas consequencias que esses comportamentos podem causar, assim como o sucesso e o que se pode adquirir com esses comportamentos simulados. Posso aconselhar ao estudante iniciante em neurociencia a ler esse artigo, e seguir as referencias citadas para decidir qual a melhor ou melhores explicacoes para as funcoes do cortex prefrontal. Esse artigo de Miller e Cohen ja foi publicado ha mais de dez anos, e nesse periodo muitas outras propostas novas e mais originais tem sido levantadas inclusive modelos matematicos biologicamente plausiveis (procure artigos por Kenji Doya, Richard Passingham, Patricia Goldman-Rakic, Nathaniel Daw e referencias relacionadas).
CORTEX PARIETAL
Basicamente o cortex parietal esta organizado em tres principais areas: (a) regiao anterior: contem a area somatosensorial que recebe conexao corporal periferica diretamente da coluna espinhal e de receptores proprioceptivos e musculares; (b) parietal cortex superior e (c) parietal cortex inferior. Ate recentemente essas duas ultimas estruturas era consideradas semelhantes nas suas funcoes, porem nos ultimos 10 ou 15 anos e ate mesmo nos ultimos 3 anos, novas funcoes foram descobertas que envolvem a consciencia em primeira pessoa na realizacao de movimentos ou na interacao social e aquisicao de linguagem falada. O cortex parietal recebe conexao direta do cortex visual, portanto e muito dificil nao relacionar a funcao dessas duas estruturas. Uma das principais e mais aceitadas funcoes do cortex parietal superior e a associacao e transformacao de informacoes visuo-espaciais em acoes potenciais e parametros de movimentos. Nesse momento uma discussao sobre a funcao da regiao inferior do cortex parietal nao e importante. Devido a utilizacao de informacao visual na geracao de respostas motoras, tambem tem sido proposto que a atividade neural no cortex parietal e capaz de predizer estados futuros de posicoes do corpo ou alteracoes no ambiente como resposta de acoes corporais (procure artigos escritos por Richard Andersen). Esse e um assunto no qual tenho bastante interesse, principalmente com o uso de tecnicas computacionais (machine learning) para extracao/decodificacao de informacao.
CORTEX TEMPORAL
Essa e uma regiao que pode ser dividida de forma geral na area laral externa observada na Figure 2 (area vermelha) e area medial (nao aparece mais imagine uma area de 2 a 5 centimetros abaixo da area lateral). O cortex temporal e tambem conhecido como cortex associativo, ou seja, e capaz de armazenar informacoes episodicas do dia a dia. Nessa discussao o foco sera a area medial conhecida como hipocampo. O hipocampo e uma area de formacao de memorias episodicas, ou seja, fatos, eventos, localizacao espacial, e conhecimentos que podem ser facilmente expressados de forma verbal. O hipocampo e responsavel principalment pela formacao da memoria declarative, como tido antes, aquela que o individuo tem acesso consciente a informacao podendo expressa-la verbalmente. A principal evidencia para o envolvimento do hipocampo em memoria declarative foi um paciente conhecido como H.M. (as iniciais do nome), que teve uma cirurgia de retirada de estruturas da regiao medial, e que perdeu a capacidade de formar novas memorias. Esse paciente participou por varios anos, talvez mais de 30 anos, em experimentos com os mesmos cientistas, mas sempre que eles se encontravam a pergunta classica dele para os cientistas era: quem e voce? No entanto, esse paciente H.M. era capaz de aprender habilidades motoras e aprimorar a sua performance, mesmo que ele nao se lembrasse e dissesse que nao sabia o porque de saber fazer certas tarefas motoras. Os pesquisadores portanto levantaram a hipotese de que uma outra area do cerebro provalvemente fosse responsavel pelo aprendizagem de comportamentos motores “menos conscientes”. A suspeita principal caiu sobre os ganglios de base. O cortex temporal tambem recebe suas principais conexoes do cortex visual, e juntos possuem areas em comum, por exemplo, para o reconhecimento de objetos, formas, cores, e diversas estruturas para o reconhecimento de faces humanas. Existem grupos de pesquisa respeitadissimos para estudos nesses topicos. Atualmente varias tecnicas cientificas tem sido utilizadas para o estudo dos mecanismso da formacao de memorias pelo hipocampo, como por exemplo analise de expressao genica, metodos geneticos de ativacao ou inibicao de conexoes especificas do sistema do hipocampo (metodo desenvolvido pelo japones Susumo Tonegawa, ganhador do premio nobel de medicina pelo seu trabalho em imunologia, vou postar a foto que tirei com ele em Okinawa). Finalmente, um grupo de pesquisadores do MIT gravou o padrao de ativacao dos neuronios do hipocampo enquanto ratos aprendizam a se locomover numa determinada area. Surpreendetemente, os mesmos padroes de ativacao foram observados quando os ratos estavam dormindo, como se o cerebro tivesse rodando um filme durante o sono. Como se sabe que o sono e importante para a formacao de memorias, acredita-se que esse “playback” seja necessario para que as memorias se consolidem de forma resistente no cerebro. Uma outra funcao dos neuronios do hipocampo conhecidos como “place field” ou “place cells”, e significa que certos grupos de celulas ficam ativas toda vez que ratos ou macacos se locomovem por regioes especificas do ambiente, como se essas celulas tivessem um mapa de localizacao espacial, ou como se funcionassem como um GPS biologic implantado no cerebro. Outro trabalho atual e realizado por Christopher Koch que registrou a ativacao de neuronios em pacientes humanos que sofrem de epilepsia. Antes desses pacientes passarem por cirurgias no cerebro para retirada de parte do lobo temporal como forma de curar ataques epilepticos, algumas tarefas foram apresentadas. Na realidade o tempo para estudar esses pacientes e bastante limitado devido a restricoes eticas. Um dia antes da cirurgia propriamente dita, de manha varias fotos de pessoas famosas foram mostradas aos pacientes enquanto a ativacao dos neuronios no cortex temporal era registrada. Esses neuronios ficavam ativos a fotos de diversos artistas famosos, mas nao para outros. Entre o intervalo da manha e da tarde, os pesquisadores coletavam na internet centenas de fotos diferentes desses artistas que causavam a ativacao dos neuronios. Na sessao da tarde, essas fotos eram mostradas e esses mesmos neuronios respondiam com mais ou menos intensidade para fotos em diversas poses, roupas, caretas, desenhos do mesmo artista. Os pesquisadores descobriram que esses neuronios ficavam ativos para apenas um artista, por exemplo, Silvester Stallone, mas nao para outros artistas, que tambem tinham seus proprios neuronios. Essa e parte de uma apresentacao numa conferencia realizada no Japao, e que provavelmente sera publicada numa revista de alto impacto brevemente.
CORTEX VISUAL
O cortex visual e a principal area do cerebro que recebe conexao direta da retina dos olhos. Nem tudo que se ve e visto pelo cerebro. A quantidade de informacao que chega do ambiente aos olhos e extremamente grande em relacao ao numero de fibras oticas nervosas que ligam os olhos ao cortex visual. Recentemente, Zao Ping Li, uma pesquisadora chinesa, propos um modelo de processamento de informacao visual de compressao dessa informacao atraves dos canais de transmissao de informacao, e consequentemente o modelo tambem descreve mecanismos de “descompressao” ou de reconstrucao dessas informacoes em areas distintas do cortex visual. Uma das principais descobertas da funcao do sistema visual foi o ‘direcionamento’ de sinais que chegam a retina. Por exemplo, Torsten Wiesel (ganhador do premio nobel de medicina por seu trabalho com o sistema visual; tambem ja tive a sorte de tirar foto com ele!), ao estimular a visao de gatos em experimentos, descobriu que quando uma pequena barra manipulada com a mao passava em frente aos olhos do gato, e atividade neural dos neuronios da retina era gravada, esses neuronios respondiam dependendo da direcao (horizontal, vertical, diagonal) da barra e da posicao da barra em relacao a retina. Apesar do cortex visual ser a principal area de processamento de informacao visual, outras areas subcorticais tambem recebem informacao visual diretamente da retina e tem sido alvo de varios estudos recentemente, como o coliculo superior, que recebe essa informacao e e capaz de realizar movimentos direcionais, ou seja, movimentar os olhos e a cabeca em direcao a informacao visual que chama atencao no ambiente. Classicamente, o sistema visual foi funcionalmente dividido em dois mecanismos, um sistema visual dorsal ligando o cortex visual e a regiao superior do cortex parietal, e um sistema visual ventral ligando o cortex visual e o cortex temporal. Varias funcoes tem sido propostas, como a de que o sistema dorsal e analisa informacoes relacionadas ao “onde” ou localizacao no ambiente, e o sistema ventral processa informacoes relacionadas ao “o que”, ou reconhecimento de objetos, formas, pessoas, etc, presentes no ambiente. Essa e uma teoria proposta ha pelo menos 20 anos por Mishkin e Ungerleider. A teoria mais recente propoe a existencia de tres sistemas visuais, o terceiro liga o cortex visual ao cortex parietal inferior. Essa teoria proposta por Giacomo Rizzollati e uma extensao daquela proposta por Melvin Goodale e por Marc Jeannerod. Segundo essa teoria, o sistema dorsal recebe informacao visual e e responsavel pela programacao de movimentos em relacao ao ambiente. Segundo Rizzollati, esse sistema seria responsavel pela implementacao do conceito de affordances, proposto por James Gibson, ou seja, esse sistema e capaz de gerar multiplas opcoes de acao. E necessario um post com discussao sobre esses sistemas visuais e a relacao com o comportamento motor.
Figure 3. (A) Diversas visoes de orientacao de um cerebro estandardizado para comparacao entre diversos estudos. E possivel ver somente as regioes corticais e o cerebello. A cor vermelha foi criada para destacar a posicao interna dos ganglios de base. (B) Image transparente do cerebro mostrado em (A) e as regioes escuras mostra a ativacao global dos ganglios de base. (C) Mostra a localizacao interna dos ganglios de base, nessa image o nucleo caudado e o putamen, e a cor quente mostra a ativacao dos ganglios de base durante a execucao de movimentos sequenciais. Note o pico da ativacao esta localizado na regiao mais posterior observavel no eixo Z, e essa regiao recebe conexao do cortex motor primario.
BANGLIOS DE BASE E CEREBELO
Classicamente os ganglios de base e o cerebelo sao vistos como estruturas relacionadas ao controle do movimento, e as evidencias que levam a essa funcao vem de estudos em pacientes com lesoes ou doencas degenerativas nessas areas com, o mal de Parkinson, doenca de Huntington. Alem disso, estudos mais antigos nao eram capazes identificar todas as conexoes dos ganglios de base e cerebelo com outras areas corticais. Sabia-se que essas areas recebiam informacao de diversas areas do cerebro, mas repassavam essa informacao somente para o cortex motor, responsavel pela execucao e controle dos movimentos. No entanto, novas tecnicas de identificacao de conexoes neurais desenvolvidas nos ultimos 30 anos permitiram mostrar que os ganglios de base e o cerebelo recebem conexao de areas consideras cognitivas, como o cortex dorsolateral prefrontal, e tambem enviam conexao para essa mesma area. Isso significa que a informacao original vinda do cortex dorsolateral prefrontal, geralmente relacionado ao raciocinio e planejamento de ideas e comportamentos, e enviada aos ganglios de base e cerebelo, e processada nessas areas, e e enviada de volta ao cortex dorsolateral prefrontal. Portanto, essas areas tambem desempenham papel primordial em processos cognitivos. Tambem existem diferencas topograficas nas conexoes dessas areas, por exemplo, a parte mais anterior dos ganglios de base, incluindo o nucleo caudade e o putamen, recebem projecoes do cortex prefrontal, e a parte mais posterior recebe conexoes de areas motoras e somatosensoriais. Ja a regiao mais lateral do cerebelo, conhecidas como hemispherio cerebellar, recebe conexoes do cortex prefrontal e a regiao mais anterior recebe conexoes de areas motoras. Varias teorias e modelos computacionais tem sido propostos sobre a funcao dos ganglios de base e cerebelo em processos cognitivos. Estudos anatomicos mais recentes tem proposto novas organizacoes nas conexoes dessas areas, mas isso sera tema de posts futuros.
PS. Em vez das referencias completas, somente os nomes dos principais pesquisadores foi citado no texto, portanto, se o leitor estiver interessado num dos temas discutidos acima, basta procurar pelos artigos escritos por esses pesquisadores.Os erros de portugues sao devido ao desuso, mas espero que com a pratica nessa blog eu possa melhorar, e tambem com os comentarios do leitor.
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